開發現成可用的細胞免疫療法，對抗轉移性乳癌

BriaCell Therapeutics 執行長 William Williams 主張，一款現成可用、經輻射處理的乳癌細胞株，經基因工程改造使其分泌 GM-CSF，能一次呈現多種腫瘤抗原，而非像先前失敗的治療性疫苗只鎖定單一標的，因此可在歷經多線治療的轉移性乳癌患者身上，把整體存活期拉長一倍。對談大部分時間聚焦於抗藥性與免疫逃逸的生物學、BriaCell 收案 354 人的第三期試驗設計與取得完全核准的法規路徑，以及下一代 Bria-OTS／Bria-OTS+ 平臺——該平臺利用經工程改造、可表現 HLA 的細胞株，涵蓋超過 99% 的患者。標題所稱的「現成可用」說得沒錯，但並不完整：這一集同樣是一個關於募資與里程碑的故事，Williams 反覆回到預計 2026 年稍晚公佈的第三期期中分析結果，以及 2027 年第一季就會用完的現金跑道。

Williams 的身分是一家小型上市生技公司的經營者——公司先在多倫多創業板（Toronto Venture Exchange）上市，之後轉往 Nasdaq——他談科學時帶著商業視角：FDA 會接受什麼、代工夥伴能擴產到什麼程度、投資人在法說會上會問什麼。讀者讀完應該能清楚掌握：在檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor）問世之後，細胞型疫苗為何在此刻重獲重視、BriaCell 的第二期資料顯示了什麼又沒顯示什麼，以及公司的時程與資金在哪裡形成風險。

抗藥性源自腫瘤的多樣性，而細胞療法能同時攻擊多個標的

Williams 的核心科學論點是：治療抗藥性本質上是個數量問題。癌症由突變而生，且會持續突變，因此晚期腫瘤不是單一種細胞型，而可能是「一百種、甚至一千種不同的型別」。一種能殺死 99.99% 細胞的療法，會留下天生具抗藥性的殘存族群，這群細胞隨後重新長回來並佔據主導。之後每一線治療都重複同樣的迴圈，腫瘤的多樣性也再加深一層。

他的解法是停止只鎖定單一抗原。源自癌細胞株的細胞型疫苗，會向免疫系統呈現多種癌症相關抗原，因此能同時活化適應性免疫系統去對抗許多株癌細胞。Williams 以此對比 Dendreon 的 Provenge——目前唯一獲核准的治療性癌症疫苗——後者只針對攝護腺癌的單一抗原。他也指出，細胞型療法會活化先天免疫系統，他認為先天免疫能辨識正在進行免疫逃逸的癌細胞，這是 CD4 與 CD8 T 細胞反應之外的第三條戰線。

在他看來，過去的障礙在於：即使疫苗成功誘發強效免疫反應，一旦腫瘤表面表現 PD-L1，就會把這個反應「關掉」，讓浸潤腫瘤的淋巴細胞癱瘓。Keytruda、Opdivo 等檢查點抑制劑能阻斷這個關閉開關，這正是先前失敗的疫苗值得以合併療法重試的原因。Williams 還聲稱 Bria-IMT 能同時活化 CD8 殺手 T 細胞與 CD4 輔助 T 細胞，他把這種「雙重活化」歸因於該細胞株的分子特性，並表示療程中加入甲型幹擾素（alpha interferon）可把免疫反應導向殺手 T 細胞。

晚期轉移性乳癌沒有獲核准的標準療法，腦轉移的反應率通常低於 20%

Williams 直白地點出臨床缺口。乳癌主要有三個亞型——HER2 陽性、荷爾蒙受體陽性，以及預後最差的三陰性——各自有對應的第一線與第二線療法。當患者用盡第一、第二、第三線選項（包括抗體藥物複合體）之後，「FDA 沒有任何正式核准的療法」，病人實際上拿到的通常是化療。

他稱顱內腦轉移是格外嚴峻的次族群，顱內反應率「通常低於 20%」。由於癌細胞的多樣性，那裡的復發問題最嚴重。這正是 BriaCell 刻意選定的族群：已用盡所有核準療法、未被滿足的需求最大，而 FDA 也在此提供加速審查途徑。

「有位女士來找我們時，已經失敗過 13 次先前的治療——或者該說，是那些治療在她身上失敗了。」

兩則軼事支撐了療效論述。第一位患者先前 13 種療程都失敗，使用 Bria-IMT 合併檢查點抑制劑後，腫瘤「全面消退」。第二位患者先前八種療程（含抗體藥物複合體）都失敗，左眼後方有顆腫瘤把眼球往外推，另有腦轉移；結果腦部腫瘤完全消失、眼窩腫瘤明顯消退，她持續接受治療兩年——而 Williams 說，她原本的預後只有數週到數個月。

Bria-IMT 是冷凍、經輻射處理的細胞株，隔夜配送、於診所解凍使用

這項資產可追溯至 Charles Wiseman 醫師，他受訓於 MD Anderson 癌症中心，之後在洛杉磯執業腫瘤科，開發出一套從患者切片培養不死細胞株的方法。他把細胞輻射處理，使其無法再分裂但仍存活，再用來對其他罹患同類癌症的患者進行免疫接種。其中一株他命名為 SV-BR-1 的細胞株，經基因改造使其分泌 GM-CSF 作為免疫刺激物。一名先前治療失敗的轉移性乳癌患者出現幾乎完全的反應，但他的資金枯竭，細胞便被送進液態氮儲存。

多年後，Wiseman 策劃了一樁借殼上市（reverse takeover），並開始以 GMP 生產如今名為 Bria-IMT 的產品。Williams 形容這項產品是會製造 GM-CSF 的乳癌細胞株，經輻射處理並冷凍，穩定性資料可達四年，隔夜配送到臨床試驗中心、解凍後用於免疫接種。他把第二期的經驗總結為：在 54 名患者身上，整體存活期約為文獻中條件相近患者的兩倍——其中 23 人已用過抗體藥物複合體而失敗，16 或 17 人用過檢查點抑制劑而失敗、或這些療法在他們身上失效。耐受性是賣點之一：主要副作用是注射部位的區域性刺激——一兩天後出現的癢、紅、腫，幾天內消退——這對原本得面對化療帶來的噁心、黏膜炎與掉髮的患者而言很重要。

| 專案 | Bria-IMT | Bria-OTS／OTS+ |
|---|---|---|
| 來源 | 單一乳癌細胞株（SV-BR-1），經工程改造使其分泌 GM-CSF | 多株經工程改造、表現不同 HLA 型的細胞株 |
| HLA 配對 | 與檢查點抑制劑合併的第三期試驗未採用 | 必須配對；唾液取樣，一週完成 |
| 患者涵蓋率 | 單一對偶基因相符約 50–75%，兩個對偶基因相符約 20%（依 Williams 所述） | 四株細胞株表現 15 種 HLA 分子；單一相符逾 99%，雙重相符逾 90% |
| 狀態 | 第三期，354 人，已取得快速通道資格 | Bria-OTS 已進入臨床；OTS+ 的乳癌與攝護腺癌 IND 已生效 |
| 個人化 | 現成可用，非個人化 | 依 HLA 型個人化，但產品仍屬現成可用 |

HLA 配對是「一體適用產品」與「個人化現成平臺」之間的樞紐

Williams 用熱狗的比喻解釋 HLA 分子：HLA 分子是麵包，抗原胜肽是熱狗，兩者在抗原呈現細胞表面形成的複合體會活化能辨識它的 T 細胞。HLA 分子具多型性——有些人彼此相同、有些人不同，就像眼睛顏色——配對之所以重要，是因為 BriaCell 要讓自家細胞去刺激那些能辨識患者腫瘤上同一組抗原-HLA 複合體的 T 細胞。

實務上，患者提供唾液樣本（類似 23andMe 的檢測），實驗室一週內回報 HLA 型別，相符的細胞株便配送到診所。每位患者只需做一次分型。Williams 特別謹慎地指出，對 Bria-IMT 合併檢查點抑制劑而言，HLA 配對後來證明並非關鍵，因此第三期並未採用；配對是後續研發管線的核心。

配對資料是下一代故事的商業核心。Bria-IMT 在單一對偶基因上涵蓋約 50–75% 的患者，兩個對偶基因上約 20%。經工程改造的細胞株——四株細胞株、每株表現四種 HLA 分子，共 15 種——單一相符涵蓋逾 99%，雙重相符逾 90%。Williams 以此對比個人化的 RNA 新生抗原（neoantigen）療法：後者需要腫瘤定序、辨識新生抗原、製造，再送回給單一患者。BriaCell 的細胞是預先生產並冷凍的；從診斷到治療之間，只隔著一週的 HLA 檢測。

第三期是為完全核准而設計，而非加速核准

這項樞紐性研究把晚期乳癌患者（不分亞型）隨機分派到 Bria-IMT 合併檢查點抑制劑，或由醫師選擇的化療，每組 177 人。主要終點是死亡率降低 40%。當死亡數達到 144 例，資料庫即鎖定並公佈主要資料。若達到 40% 門檻，BriaCell 便可送件申請；若未達到，研究繼續進行，仍有機會在死亡率降低 30% 時成功——Williams 表示 FDA 已原則上同意，兩種結果都能支援完全核准，且無須再做確認性試驗。

這項區別很重要，因為許多晚期癌症療法先取得加速核准、開始銷售，之後若確認性試驗失敗便被撤銷。Williams 把這套設計呈現為已降低風險的法規路徑。他也提到快速通道資格，理由是該試驗鎖定未被滿足需求最大的患者。

試驗由委外研究機構（CRO）執行，資料分析由 Prevail MicroWorks 負責。Williams 表示，期中分析——也就是首次檢視是否達到死亡率降低 40%——預計在 2026 年稍晚進行。

OTS+ 加入共刺激分子與細胞激素，OTS 早期資料包含一例肺部轉移完全反應

Bria-OTS 是已進入臨床、依 HLA 配對的現成可用計畫。首位患者是轉移性乳癌，先前治療失敗後癌細胞已擴散到肺部；她只接種了四次細胞、未合併檢查點抑制劑，肺部轉移便消失了。她在兩個 HLA 型別上與細胞株相符。Williams 稱這是相當振奮人心的早期資料。

OTS+ 更進一步。BriaCell 對細胞進行基因改造，使其表現共刺激分子與細胞激素——也就是抗原呈現細胞從頭活化初始 T 細胞時 normally 使用的訊號。Williams 說，體外實驗顯示 OTS+ 細胞能活化免疫系統的多條戰線，並能執行「連續擊殺」（serial killing），在反覆挑戰中持續消滅癌細胞。公司已取得生效的 IND 核准，可在乳癌與攝護腺癌測試此方法，肺癌與黑色素瘤在研發管線中，後面還有更長的名單。Williams 認為，若臨床結果能與實驗室結果相符，這將是範式轉變。

「連續擊殺。這詞不太好聽，但我們殺的是癌細胞。」

Bria-IMT 的經驗塑造了這套設計：在未合併檢查點抑制劑的早期研究中，HLA 配對預示了高得多的臨床獲益率，因而催生配對策略；而加入甲型幹擾素等細胞激素似乎能強化反應——所以這些細胞激素如今直接工程化進細胞內，而非另外接種。

製造委外，資金可支應到 2027 年第一季，第三期讀數是關鍵催化劑

製造方面，BriaCell 與 GMP 廠合作，近期宣佈與 Fujifilm Diosynth Biotechnologies 建立合作關係——Williams 形容其產能非常大——以因應公司邁向商業化所需的商業藥品生產。他坦承製程並不常見、可能出現問題，但表示至今沒有出現致命障礙。科學上，公司持續進行體外研究，找出細胞激素與共刺激分子的最佳組合，與美國國家癌症研究所（National Cancer Institute）的合作已產出一篇重要論文，與哈佛也有長期協議。

資金主要來自投資銀行 ThinkEquity 安排的公開增資；Williams 說自公司 2021 年上市以來，已募得遠超過 1 億美元。BriaCell 先前在多倫多創業板上市，Williams 形容那裡的生技股交易清淡，感覺跟未上市差不多。公司資金可支應到 2027 年第一季，Williams 預期第三期期中分析在 2026 年稍晚出爐。他也提到美國國家衛生研究院（NIH）一筆 200 萬美元的小型企業創新研究（SBIR）獎助支援攝護腺癌計畫，並表示公司會持續爭取非稀釋性資金。

商業化方面，Williams 說 BriaCell 可能自建組織、授權、與大型藥廠簽行銷協議，或藉助本身做行銷的委外研究機構；市場規模評估已在進行。他提到自己職涯中經手 11 項藥物核准——包括在德拉瓦州威明頓的 Incyte 把 Jakafi 推進首次人體試驗，並一路參與到核准後——以及經營團隊合計 20 項藥物或醫材核准，作為公司有能力獨立商業化的佐證。

觀察重點

整份簡報的線索都匯聚到同一個二元事件：預計 2026 年稍晚的第三期期中分析，對照 2027 年第一季就會用完的現金跑道。若死亡率降低 40% 成立，BriaCell 就有完全核准的路徑，以及 Fujifilm 這個製造夥伴；若不成立，試驗將朝 30% 門檻繼續推進，公司稱 FDA 也會接受。Williams 的說法中有兩處張力尚未化解。第一，療效論述建立在 54 人的第二期資料上，對照的是文獻對照組而非隨機對照組，而那些引人注目的反應者軼事，恰恰是晚期疫苗計畫過去一再產出、卻終究過不了樞紐試驗的那類證據。第二，依 HLA 配對的個人化平臺——也就是可能從乳癌延伸到攝護腺癌、肺癌與黑色素瘤的那部分——仍屬早期，帶頭資料點只有一例肺部轉移的完全反應。Williams 自己對投資人對話的描述很能說明問題：問題已收窄到「你們什麼時候會達成主要里程碑」，這正是一家估值如今繫於單一讀數、而非平臺廣度的公司所處的位置。