Tango Therapeutics 上週末於 ESMO 發表資料後認為，將 PRMT5 加入 RAS 抑制劑，代表今日胰臟癌治療革命（及其延伸）的「下一個篇章」

Tango Therapeutics 總裁暨執行長 Malte Peters 主張，將 PRMT5 抑制劑 vopemetistat 加入泛 RAS 抑制劑 daraxonrasib 後，在二線與三線胰臟癌患者中創下 82% 的反應率，遠高於兩款藥物各自單用時約 30% 的水準。整段訪談幾乎都圍繞這個組合療法打轉：ESMO 資料、安全性出現罕見改善背後的機制、一項收案 480 人的一線三期試驗設計，以及與 Revolution Medicines 的供藥問題。標題以「下一個篇章」定調算得上貼切，但本集花在整體胰臟癌領域的時間不多，反而更聚焦 Tango 自家產品線，包括第二款可穿透血腦屏障的化合物 TNG456，以及一項原先不在計畫內的 MTAP 野生型試驗。

Peters 是以執行該試驗的公司執行長身分發言，因此療效與安全性數字都是他對 Tango 自家資料的詮釋，並非經獨立驗證的結果。主持人 Brad Loncar 以近期 daraxonrasib 在 ASCO 獲全場起立鼓掌、以及 ESMO 年會為背景鋪陳討論。讀者讀完應能掌握具體數字、試驗架構、相對於其他 PRMT5 計畫的競爭邏輯，以及 Tango 至今仍未到手的那紙供藥協議所帶來的不確定性。

組合療法讓兩款藥物的反應率大致變成三倍

Peters 表示，ESMO 報告涵蓋 22 位可評估的二線與三線胰臟癌患者，接受 vopemetistat 加 daraxonrasib 組合療法，反應率達 82%。再加上非小細胞肺癌五人中四人有效，27 位患者合計反應率為 81%。他把這樣的效果歸因於協同作用，而非單純相加：daraxonrasib 單用在二線胰臟癌約有 31–32% 反應率，vopemetistat 單用則約 25–30%。

Peters 形容這是「一加一等於三的情況」。他也指出，組合療法首度公佈的 Kaplan-Meier 無惡化存活曲線顯示，全體患者九個月無惡化存活率為 88%，二線患者更達 100%，也就是說當時沒有任何二線患者出現疾病惡化。

組合療法反而壓低了 RAS 抑制劑的招牌副作用

最反直覺的發現是，多加一款藥不但沒有加重不良反應，反而讓第三級副作用變少。Peters 指出，組合療法下第三級皮疹、第三級口腔炎、第三級黏膜炎皆為零例，而 daraxonrasib 單用時這三項各自都有相當的發生率。

他提出機制解釋：RAS 抑制會使皮膚中的磷酸化 ERK 下調，而這正是皮疹的成因；PRMT5 抑制則會上調磷酸化 ERK，抵銷這項下調作用，等於把皮疹的發生機制整個消除。Loncar 指出，這與一般認為疊加藥物必然增加毒性的預期正好相反。

「PRMT5 會抵銷磷酸化 ERK 的下調。所以當我們用 PRMT5 抑制劑治療患者時，磷酸化 ERK 會上調，等於把患者出現皮疹的機制整個消除。」——Malte Peters

優先推進 480 人的一線三期試驗，二線則爭取加速批准

Tango 計畫啟動一項 480 人的一線胰臟癌兩臂試驗，每臂 240 人，以組合療法對照化療，預計 2027 年上半年展開。Peters 表示 FDA 對這項設計持支援態度，Tango 也正與歐洲及日本主管機關同步洽談。與此同時，Tango 正向 FDA 詢問二線能否取得加速批准；Peters 說主管機關已釋出興趣，但這個議題還需要更多討論。

他解釋，把重心放在一線是刻意選擇，目標是推動不含化療的療程；他說這個領域已經等了好幾十年。Loncar 問為何不先做二、三線，Peters 回應兩者都會做，但一線是最高優先。

一線試驗卡在一紙 Tango 還沒拿到的供藥協議

Tango 與 Revolution Medicines 之間已有供藥協議，涵蓋產生 ESMO 資料的現行二期組合試驗，但一線試驗目前還沒有。Peters 說雙方正在洽談，他抱持希望，但也表示若談不攏，「也不會拖慢我們的腳步」。

他點名另一家 RAS 抑制劑合作夥伴 Erasca，作為一線組合療法的可能替代方案。Peters 說，Tango 刻意同時與兩家領先的 RAS 開發商合作，是要把 vopemetistat 定位成任何 RAS 抑制劑的「首選 PRMT5 抑制劑」，前提是 daraxonrasib 之後還會有更多 RAS 藥物獲準上市。他坦承 Revolution Medicines 自己也在一線進行單用與併用化療的試驗，但認為 vopemetistat 組合療法吸引力足夠，無論如何都足以改變局勢。

Vopemetistat 不穿透血腦屏障：在胰臟癌是優勢，在肺癌是限制

Peters 依適應症區分 Tango 兩款 PRMT5 化合物的定位。Vopemetistat 不穿透血腦屏障，也未見神經毒性，他認為這在胰臟癌是優勢，因為幾乎沒有患者出現腦轉移。他以此對比競爭對手可穿透血腦屏障的 PRMT5 抑制劑，稱這些藥物有神經毒性問題。

在非小細胞肺癌，15% 患者帶有 MTAP 缺失、30–50% 有腦轉移，可穿透血腦屏障的藥物可能更合適，這正是 Tango 第二款化合物 TNG456 的角色，它能穿透血腦屏障。Tango 計畫在 2027 年 1 月一場大型投資人會議上，公佈 TNG456 在肺癌的早期資料與在膠質母細胞瘤的資料。Peters 指出，45% 的膠質母細胞瘤患者帶有 MTAP 缺失。

MTAP 野生型細胞的臨床前協同作用，催生了一項原訂計畫外的試驗

MTAP 缺失這項生物標記定義了原始計畫，依 Peters 提供的數字，約佔所有癌症的 9–15%，胰臟癌則達 40%。他說，研究人員與投資人看到組合療法的安全性表現後，紛紛詢問這套療法是否也能用於沒有 MTAP 缺失的患者。Tango 起初並不熱中，後來做了實驗室實驗，發現 MTAP 野生型細胞株對組合療法的協同反應，與缺失型細胞株一樣高。

這項結果促使 Tango 啟動臨床試驗，以組合療法治療 25–30 位 MTAP 野生型胰臟癌患者，檢驗臨床前假說能否在人體成立。Loncar 形容這個構想很有意思。

PRMT5 未必只搭 RAS，也可能與 MAP 激酶路徑其他藥物配對

Peters 把 PRMT5 定位成能增強 MAP 激酶路徑多個環節的標的。除了已證實的 RAS 協同作用，他說 Tango 也正在研究與 EGFR 抑制劑及 MEK 抑制劑的組合，預計 2027 年初會進一步說明策略。這在競爭上有其意義，因為 daraxonrasib 上市後，其他公司已著手開發以 EGFR 為基礎的組合療法。

「我們認為，下一個篇章的鑰匙可能就握在我們手上。」——Malte Peters

值得關注的重點

整份簡報的幾條線索，最後都收斂到三個時間點與一紙合約。一線試驗與 Revolution Medicines 的供藥協議，是 Peters 不願視為卡關的卡關專案，而他提出的 Erasca 備案也只是點到為止，並未詳述。2027 年 1 月的投資人會議將同時承載 TNG456 的肺癌資料、膠質母細胞瘤資料，以及 MTAP 野生型試驗的資料讀出時程。至於與 FDA 針對二線加速批准的討論，按 Peters 自己的說法，仍未定案。本文所有療效與安全性數字，皆為 Tango 執行長所描述的自家報告結果，訪談中並未經獨立確認。

timeline
    title Tango Therapeutics 里程碑（依訪談所述）
    2026 : 於 ESMO 發表二線與三線胰臟癌 82% 反應率
    2027 : 啟動一線三期試驗，480 人，組合療法對照化療
    2027 : 1 月投資人會議，公佈 TNG456 肺癌與膠質母細胞瘤資料
    2027 : 年初說明 EGFR 與 MEK 組合策略